PLEASE NOTE THE CHANGE OF DATE - Massimo D'Agostino, PhD - "ER Translocation Landscape: From molecular mechanism to drug development"

PLEASE NOTE THE CHANGE OF DATE - Massimo D'Agostino, PhD - "ER Translocation Landscape: From molecular mechanism to drug development"

Massimo D'Agostino, PhD,
Professore Associato di Biologia Applicata,
Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche,
Università degli Studi di Napoli Federico II, Italia


Breve

riassunto
del CV La traslocazione dei polipeptidi di nuova sintesi nel reticolo endoplasmatico (RE) è guidata da segnali specifici che ne dirigono l'inserimento e il passaggio attraverso il canale eterotrimerico conservato Sec61. L'efficacia funzionale di questi segnali dipende dalla loro composizione aminoacidica e dalla precisa localizzazione all'interno del polipeptide, che a sua volta regola la cinetica dell'ingresso nel RE e distingue i percorsi di traslocazione co-traduzionali da quelli post-traduzionali. Mentre i segnali N-terminali forti sono stati a lungo associati a un targeting immediato e co-traduzionale nel RE, nuove prove indicano che la sequenza N-terminali più deboli o marginalmente idrofobiche possono introdurre un ritardo controllato nell'inizio della traslocazione. Dimostriamo che tale traslocazione ritardata espone transitoriamente le catene polipeptidiche nascenti al citosol, consentendo così nuove modifiche co- e pre-traslocazionali, come la fosforilazione in siti criptici, con effetti significativi sul ripiegamento proteico, sul traffico intracellulare e sulla stabilità complessiva. Queste scoperte rivelano un ulteriore livello di complessità regolatoria nella biogenesi proteica e nel targeting del reticolo endoplasmatico. Inoltre, nell'ultimo decennio, la stretta interdipendenza tra traduzione e traslocazione, unita all'unicità dei segnali di traslocazione, si è dimostrata preziosa per lo sviluppo di farmaci attraverso la generazione di inibitori selettivi di Sec61. In questo contesto, abbiamo recentemente sviluppato un saggio reporter basato sulla luciferasi, sensibile e rapido, per facilitare lo screening di inibitori di Sec61 capaci di modulare selettivamente le proteine ​​implicate in diverse malattie umane, tra cui il cancro e le malattie ereditarie. In conclusione, questi risultati offrono nuove prospettive sulla regolazione della biosintesi proteica, suggerendo che una comprensione più approfondita dei segnali di traslocazione potrebbe aprire la strada allo sviluppo di strategie terapeutiche innovative per il trattamento di numerose malattie umane.